“Gyakran modják (főleg persze biológusok), hogy létezik egy orvosi és egy biológiai Nobel-díj - csak a biológiait történetesen kémiainak hívják.”

-Akciós Potenciál Blog-

Ez idén nagyon igaz mondás, mivel a 2012-es kémiai Nobel díjat Robert J. Lefkowitz és Brian K. Kobilka kapta a “G-protein kapcsolt receptorok tanulmányozásáért”. A mondást az is alátámasztja, hogy maguk a „G-proteinek és sejtbeli jelátalakító szerepük felfedezéséért” 1994-ben Alfred G. Gilman és Martin Rodbell élettan és orvostudományi Nobel-díjat kapott. (Ez utóbbihoz nagyon szemléletes illusztráció tartozik a www.nobelprize.org honlapon.) A másik példa pedig az 1971-ben Earl W. Sutherland, Jr.-nak odaítélt orvostudományi Nobel-díj, mely szintén szorosan ide kapcsolódik: „A hormonok hatásmechanizmusa”.

E cikknek megírása, illetve a szakszavak angolból magyarba ültetése nem szakemberként elég nagy fejtörést okozott. A szóhasználat viszont arra utal, hogy a sejt külvilággal való kapcsolatát valójában úgy foghatjuk fel, mint egy jól védett katonai támpont kommunikációját a külső hadszíntérrel. A kommunikáció szó alatt pedig ténylegesen olyan fogalmak lapulnak meg, mint távközlő, jeladó, jelvevő, elektromos átalakító, erősítő, továbbító, végül pedig feladatukat végző katonák sejtalkotók. Kommunikációs teret két részre oszthatjuk: a sejten kívüli elsődleges hírvivőkre (first messenger system), és a másodlagos hírvivőkre (secondary messenger system) a sejt membránon belül.

Ma már mindenki használja az adrenalin szót, de talán nem mindenki tudja, hogy ez a másnéven epinephrin molekula egy hormon, ami az elsődleges hírvivő rendszer fontos futára. Az egyik legtöbbet tanulmányozott hormonról van szó (már az ’50-es években foglalkoztak vele), mely akkor lép működésbe, ha a szervezetet stressz éri, például valaki fenyegetve érzi az életét, vagy minden ösztönének ellentmondva, mondjuk, kiugrik egy repülőgépből. A veszélyhelyzet hatására ösztönösen felkészülünk a menekülésre, ami ma már ismert módon azt jelenti, hogy adrenalin szabadul fel, ami aktiválja a májsejteket – illetve a májsejt foszforiláz enzimeit - a glikogén glükózzá bontására, így emelve a vércukorszintet, ami a gyors reakciókhoz, vagy a gyors futáshoz kell. Habár ezt már régen így tanítják, a ’60-as években kétkedve fogadták, hogy egy hormon a sejthártyán keresztül képes ilyen folyamatokat elindítani. Ma már köztudott az is, hogy nem csak a hormonok, hanem egy csomó más hírvivő molekula teljesen hasonló mechanizmussal specifikusan tud kötődni a sejt receptoraihoz, és a sejten belüli folyamatokat így tudja beindítani. Akkoriban még a G-proteinekről nem volt említés sem. A G-proteinek kutatása a hetvenes évekre tehető, addig nem igazán hittek a létezésükben, a receptorok kutatása viszont már a hatvanas években jelentős volt.

A G-proteinek olyan sejtekben található fehérjék, melyek adott aktivált receptorhoz (jelvevőhöz) kötődve jelátalakítóként működnek, és továbbítják az adott jelet az „erősítőhöz”, azaz a másodlagos hírvivő (messenger) rendszernek. Végeredményként anélkül, hogy a kintről jövő jelző molekulák – pl. hormonok - belépnének a sejtbe, a sejthártyán keresztül képesek változást kiváltani a sejt működésében, köszönhetően a sejt membránban található receptoroknak és a G-proteineknek. Martin Rodbell nyiroksejteken kísérletezett, és azt találta, hogy a G-proteinek hiányában nem tud kiváltani semmilyen hatást, viszont agysejtekből izolált G-proteinek beadásával már normálisan működő rendszert kapott.

A működés az ábrán jól követhető: egy adrenalin molekula kapcsolódik a sejtmembránban található receptorhoz, ami egy a sejtmembránon teljesen átérő fehérje. A receptorban ez a találkozás konformációváltozást okoz (megváltozik a molekula alakja), így a sejten belüli oldalon a G-protein tud kacsolódni, és ezzel aktiválódni (a komplex szerkezet szétesik alegységeire). A G-protein bekapcsolja ezzel az erősítőt, ami ezesetben egy enzim, aminek munkássága több lépésen keresztül végül cukor, illetve ATP (adenozin trifoszfát, legfőbb energiatárolónk a szervezetben) szintézisben, más esetben a sejtmembránban levő ioncsatornák megnyitásában fejeződik be.

A G-proteinek a szervezetben mindenhol megtalálhatók, a segítségükkel érzünk illatokat, ízeket, illetve velük együtt tudnak a hormonok hatást kiváltani. Egy illatanyag például kapcsolódik egy receptorhoz, ami a G-proteinek segítségével ingert vált ki, ami az agyunkban szintén G-proteinek közreműködésével válaszreakciót idéz elő.

Kifejezetten G-proteinhez köthető betegség a kolera, mely ma is nagyon komoly pusztítást végez szegényebb országokban. A kolera baktérium antibiotikummal irtható, ezt már 1884-ben Robert Koch felfedezte, azonban az igazi problémára csak több mint száz év elteltével jöttek rá, így a betegség gyógyításáról is most beszélhetünk. A kolera bacilus ugyanis olyan toxint (mérget) termel, mely a sejtbe bejutva nem engedi dezaktiválódni a G-proteineket, így azok béltraktusbeli folyamatos működésének eredményeként a beteg erős hasmenés és kiszáradás következtében halhat meg.

Mielőtt végre rátérnék az idei Nobel-díj lényegére, még muszáj egy kitérőt tennem, és különös csodálatommal kell hódolnom azoknak a tudósoknak, akik a XX. század első felében születtek, dolgoztak, és jutottak olyan eredményekre, amelyeknek köszönhetően az emberiség a mai tudása birtokában lehet. A világháborúk idején, és azt követően még az USA-ban sem volt egyszerű, bár azért összehasonlítva a többi ténylegesen harctérül szolgáló országhoz, az, hogy minden fentebb felsorolt tudós amerikai, elárul valamit.

A viszonyokat talán Martin Rodbell önéletrajzaírja le legjobban. 1925-ben született, Baltimore-ban, ami elsőre egyenes útnak tűnhet a John Hopkins Egyetem kiváló orvosi karának ismeretében, azonban ő inkább franciát és irodalmat kezdett tanulni. Aztán jött a háború, és lelkesen jelentkezett a US Navy-be azzal a nemes céllal, hogy Hitler ellen fog harcolni. Természetesen ez nem így történt, és ő is Csendes-óceán trópusi szigetein töltötte a háborús éveket. Rádióoperátor volt a US Navy és a US Marine között, közben a fülöp-szigeteki dzsungelben maláriát kapott, utána pedig Koreában és Kínában harcolt. Ezeket az éveket azért tartotta annyira jelentősnek életében, mert sokféle emberrel találkozott, és az adott rettenetes körülmények között kezdte el igazán tisztelni az emberi szervezetet, annak túlélőképességét. Hazatérve azonban még mindig nem akart orvos lenni – édesapja akarata ellenére sem – és inkább a művészetek felé húzott a szíve, bár orvosi előtanulmányokba kezdett . Egy fiatal biológus változtatott szándékain, akivel sokat filozofálgatott, és főleg az embriológia ragadta meg. A rugalmas amerikai oktatási rendszernek köszönhetően nem volt probléma a váltás, egy év alatta felvette az összes lehetséges haladó kémiai tárgyat, ami hiányzott a master képzéséhez, és biológusnak jelentkezett.

Embriológiával akart foglalkozni, azonban az élet valahogyan mindig másfelé terelte, és vagy témavezetői hatásra, vagy aztán mivel más kérdésekre lett kíváncsi, konkrétan sosem foglalkozott a pályaját indító témakörrel – biztos vagyok benne, hogy nem bánta meg. A művészetek közelében pedig felesége révén maradhatott.

Végül rátérve az idei díjra: bár idén adták, a kutatómunka a ’60-as évekig nyúlik vissza, és azóta folyamatos eredmények sorozata érdemelte ki ezt az elismerést. Nem csak a díjazott kutatók vállaltak nagy szerepet az ezirányú fejlődésben, viszont ők ketten tettek kiemelkedő jelentőségű lépéseket a receptorok működésének és megismerésének irányában. A G-protein kapcsolt receptorok nem az egyedüli receptorok a sejt membránban, viszont rengeteg folyamatért felelősek. Hozzájuk kapcslódik a már említett adrenalin, dopamin, serotonin, illat- és ízanyagok, valamint a fényérzékelésben is részt vesznek. Megismerésükkel olyan gyógyszermolekulák tervezhetők, melyek teljesen specifikusan tudnak adott helyre kötődni és a kívánt folyamatokat befolyásolni. Rajtuk keresztül működnek a béta-blokkolók (pl. szívgyógyszerek), az antihisztamin (pl. allergia elleni gyógyszerek), egyéb pszichiátriában használatos gyógyszerek. Ehhez a témakörhöz kapcsolódnak még az 1967-ben, 1988-ban és 2004-ben kihirdetett orvosi Nobel-díjak a fentebb említetteken kívül, ami jellemzi a téma jelentőségét.

A receptorok kutatásának legfőbb nehézsége a megtalálásuk volt. A sejtek reakcióiból, kísérletekből tudtak a létezésükre következtetni, de izolálni nem tudták őket, mivel nagyon kis számban találhatók a memránban, illetve abba rendesen beágyazódnak. A vietnámi háborús szolgálata után kezdett Lefkowitz (balra) a receptorok radiokémiai úton való megtalálásához. Témavezetőjének ötete szerint hormonokhoz lehet radioaktív jód izotópot kapcsolni, mellyel aztán a kötődés helyét is látják majd. Egy évig nem volt előrelépés a munkájában, miközben orvosi pályára is szeretett volna lépni. Végül a második kutatási évében sikerült áttörést elérni, két publikációja is megjelent a receptorokról - így maradt a kutatói pályán. Kardiológia iránti érdeklődése viszont az adrenalin és noradrenalin felé terelte figyelmét. Sikerült izolálniuk receptorokat biológiai szövetből később, miközben egyre több tudás vált nyilvánossá a sejtben zajló folyamatokról is, többek között a G-proteinek működéséről. Lefkowitz csoportjához a ’80-as években kapcsolódott Kobilka, aki fejébe vette, hogy a receptor genetikai kódját megkeresi, ami abban az időben szinte lehetetlen küldetésnek hangzott. Ennek ellenére sikerült megtalálnia a gént, és megfejteni a receptorok genetikai kódját. Kiderült, hogy a receptor hét fehérje spirálszakaszból áll, azaz a receptor fehérje hétszer tekereg oda-vissza a sejthártyán belül. Ekkor már ismert volt a rodopszin receptorának szerkezete a retinában, mely a látásunkban játszik szerepet. A kettő nagy hasonlóságot mutatott, és mindkettő G-proteinekkel működött. Ez volt Kobilka nagy „heuréka pillanata”, amikor rájött, hogy ezek a receptorok egy családba tartoznak, valószínűleg a többi G-proteint aktiváló receptorral együtt. Azóta már kiderült, hogy ezek a receptorok nem csak egyféle hormonhoz tudnak kötődni, és nem csak G-proteineket képesek aktiválni (emiatt kezd elterjedni a GPCR- „G-protein coupled receptor” helyett a 7TM- „seven-transmembrane receptor” elnevezés). Valamint egy hormon is többféle receptorhoz kötődhet, így például az adrenalin a szívben, az izmokban, a májban, az emésztőrendszerben is egyszerre váltja ki hatását.

A munka megkoronázásául Kobilka csoportja tavaly tudta kitartó kísérletezés után a kötődő hormonnal és az aktiválódó G-proteinnel együtt a működő receptor kristályszerkezetét meghatározni. Talán ez volt az a nagy pillanat, amikor egy hosszú munka fontos fejezetét díjazta a bizottság.

Az idei díjazott Brian K. Kobilka orvosi tanulmányokat végzett, és az intenzív osztályon szerzett tapasztalata keltette fel érdeklődését a hormonok és receptorok iránt. A kritikus állapotban érkező betegek nagy részének ugyanis az életet jelenti a halál helyett egy adrenalin injekció, mely képes felgyorsítani a szívverést, és megnyitni a bedagadt és elzáródott légzőrendszert. Ma a Stanford Egyetemen kutat, a témában még sok kérdésre keresik a választ. Csoportjának oldalán a saját logója jól illusztrálja a témában kutatók hősiességét – hiszen ezek az eredmények kulcsfontosságúak új gyógyszermolekulák kifejlesztésében, életek jobbá tételében.